于是万历就派遣海澄县丞王时和张嶷前往吕宋。西班牙人以示威性态度迎接明朝官员，并诘难明官，说吕宋各矿山早已有主，不可能允许明皇派人来开发。明朝官员碰了一鼻子灰，只好空手而归。

但此事引起了西班牙人的警惕，以及极大的担忧。他们认为中国就要来侵略菲律宾，而菲律宾当地，华侨与西班牙人的比率是20:1，这使西班牙人不得不做最坏的准备。

殖民当局随即一不做二不休，决定展开屠华计划。向社会散布，要对别国用兵，以调集军队，掩人耳目。随后紧急加宽马尼拉的城壕，拆毁华人聚居区的房屋，全面搜查华侨武器，并购买铁器，使华人无寸铁可恃。

西班牙人还挑拔好斗的日本侨民和菲律宾的泰加洛人，主动向华侨社会挑衅寻事，诬蔑华人要造反。

1603年西班牙人举起了屠刀，西班牙人使出诡计，说是登记华人姓名，以方便管理。于是将华人每300人为一队，带入院中，入院就杀。

杀了多批，事情自然不可能不透风，华侨发动起义，返攻马尼拉王城。虽人数众多，但缺乏武器，更没有进攻欧洲式堡垒的经验，导致攻城失败，四散而逃，被西班牙人反扑。最后被围困在仙答洛山，遭到西班牙人灭绝人性的杀戮，死者达到二万五千人。

马尼拉等城内华人的财产、血汗钱40万比索，全部被西班牙人据为己有。

而这场大屠杀，在西方人的历史之中，人数仅仅只有两千五百人！

这场对华人的种族灭绝之后，繁荣热闹的马尼拉一夜之间化为死城，吕宋的各行各业顿时全告瘫痪，交通断绝，商业停顿，种植业、养殖业、服务业全部成了无人之业。

西班牙驻菲律宾总督一面做些表面工作，如部分发还华侨商人的财产，发动幸存者给国内写信，企图证明西班牙殖民者“清白”，一面派人前往澳门，并趁机刺探中国有否进攻菲律宾打算的军事情报。

如此惨绝人寰的大变，万历虽“震悼”，也表示“损威辱国”，面对福建方面群情激愤的兴师伐罪之请，却不敢用兵。

反而倾向于软骨派大臣徐学聚等人的建议，竟把罪责归到潘和五等英雄身上，说什么“奸商前年杀其酋长，积怨蓄憾，有以激之”。

甚至在向西班牙人发出的问谕中，主动说出“中国四民，商贾最贱，岂以贱民举动兵革？”的荒谬绝伦的蠢话。无疑是在示弱宁人。对内，则自欺欺人，说什么此举是为了争取西夷“投款劝顺”，“洒濯其心，以报中国”。

西班牙方面看穿了明廷虚弱胆怯的本质，连这点颜面也不给明朝，对这套官样文章进行了逐条、逐句的批驳，强辞夺理，嚣张恣肆。但西班牙人也有狡猾的一面，在风头上占了上风之后，按明朝的要求归还了难侨的一部分财产，以吸引明朝继续与之进行贸易。

大屠杀后的第二年，中国的商船照样光临吕宋，闽广地方的民众照样去吕宋定居，一切又重新熙熙壤壤，热热闹闹的恢复起来，似乎那场惨烈的杀戮从未存在过一般。

此时，吕宋的华人数量增加达到了3万人。

西班牙人看到华侨经济越来越好，就课以重税，或是想办法为难。华侨受不了起而反抗，他们就进行屠杀。屠杀后，若需要中国的技术和服务，就再让下一批华侨过来。“利用-疑忌-迫害-屠杀”这样四重政策的不断循环。

在1603年至1762年的160年间，5次大屠杀，10万华侨死于非命。